Mùa xuân năm 1941, John F. Kennedy tình nguyện gia nhập Lục quân Hoa Kỳ, nhưng bị từ chối vì những sang chấn ở lưng.[8] Hải quân Hoa Kỳ chấp nhận Kennedy vào tháng 9 năm ấy. Sau khi giữ một vài chức vụ chỉ huy tại chiến trường Thái Bình Dương, Kennedy được phong quân hàm đại uý hải quân và được giao chỉ huy một thuyền tuần tiễu cao tốc có trang bị ngư lôi (chiếc PT-109)[9].

Ngày 2 tháng 8 năm 1943, khi đang tham dự một cuộc tấn công ban đêm gần Quần đảo Solomon, Khu trục hạm Amagiri của quân đội Nhật đâm thủng chiếc PT-109 của Kennedy, cắt nó làm đôi và giết chết hai người trong thủy thủ đoàn[10][11]. Kennedy bị ném qua khỏi boong tàu, gây chấn thương vùng lưng vốn đã thương tật của ông. Dù vậy, Kennedy vẫn cố xoay xở để giúp một đồng đội đang bị thương, và hướng dẫn những người sống sót bơi ba dặm dài trên biển, đến được một hoang đảo. Tại đó, cuối cùng họ được cứu thoát.

Đầu năm 1945, John F. Kennedy được giải ngũ trong danh dự với các loại huân chương, chỉ vài tháng trước khi quân Nhật đầu hàng Đồng minh.